[Descargar PDF: CyM.Vol1.Nº4. Octubre 2009, quincena 2] (25)

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Vacuna para influenza A H1N1: Reporte preliminar

En el presente año hemos sufrido de una nueva pandemia por el virus de la influenza A H1N1, se siguen confirmando nuevos casos y se teme un rebrote a nivel mundial, por lo que se ha trabajado arduamente en el desarrollo de una vacuna. Científicos australianos realizaron un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado (en fase 2), con 240 pacientes sanos. Se examinó la aplicación monovalente de una vacuna inactivada con dosis de 15 ųg y 30 ųg del antígeno de la hemaglutinina (H), para valorar la inmunogenicidad, tolerabilidad y seguridad a 21 días. Teniendo como objetivo primario lograr la inmunogenicidad, al lograr títulos de anticuerpos ≥1:40.

Hechos

El 45% de los pacientes habían recibido previamente la vacuna trivalente para influenza estacional. De la muestra estudiada, más de 30% tenían títulos de anticuerpos de 1:40 o más, de manera basal. Casi el 97% de los sujetos que recibieron 15 ųg, alcanzaron el resultado esperado. Contra 94% de los sujetos con dosis de 30 ųg. De los efectos adversos reportados, casi el 37% de los sujetos refirieron induración y un 22% dolor en el sitio de punción. Dentro de los efectos sistémicos, el 45% los reportó, siendo cefalea, malestar y mialgias. Se reportaron 3 casos con enfermedad parecida a la influenza, confirmándose en sólo uno de ellos influenza A H1N1.

Comentario e interpretación

Este reporte preliminar nos confirma que la vacuna de la influenza puede aplicarse de manera satisfactoria con una sola dosis, incluso, se podría considerar disminuirla aún más. Sin embargo existe el sesgo de que más del 30% ya tenían anticuerpos de manera basal, ya que se está realizando en Australia durante la primera oleada de la pandemia. Además hace falta estudiar a largo plazo  los efectos más temidos de esta vacuna, como el síndrome de Guillain-Barré, entre otros. Sin embargo debemos recordar que  ninguna vacuna es inocua y debemos además evaluar el costo-beneficio de la misma. Otro sesgo de este estudio es que se realizó en un solo tipo de población, por lo que habrá que valorar estudios multicéntricos. A pesar de esto, y por el peligro de un rebrote en invierno, recientemente se ha aprobado esta vacuna, autorizándose para su aplicación en octubre de 2009.

Revisor: Dr. Juan Manuel Aldana Ledesma

Greenberg M, et al. Response after One Dose of a Monovalent Influenza A (H1N1) 2009 Vaccine —Preliminary Report, N Engl Med. 2009 sep 10 [ahead of print].

Nace una nueva clase de anti-fímicos

Muchos fármacos microbicidas se enfocan como mecanismo de acción en la inhibición de la síntesis de proteínas, la mayoría de forma no selectiva. Este mecanismo y más aún, los enfocados en la obstaculización del crecimiento bacteriano, dependen en gran medida de que la bacteria se encuentre de hecho replicándose o preparándose para ello. Esto limita en buena medida el uso de tales microbicidas para eliminar microorganismos de crecimiento lento o que permanecen en estado latente por largos periodos, como es el caso del Mycobacterium tuberculosis. Investigadores de Nueva York desarrollaron una brillante prueba de concepto para el desarrollo de nuevos microbicidas altamente activos contra el M. tuberculosis: inhibición de proteasomas, la maquinaria bioquímica encargada de la degradación fisiológica de proteínas intracelulares, tanto en procariotas como eucariotas. Este concepto ya antes se había probado, pero con fracasos seriados debido a que los proteasomas son complejos proteicos altamente conservados en la evolución, lo que los hace muy parecidos entre los seres vivos. Así, los inhibidores de proteasomas antes probados habían resultado afectar más a células eucariotas (hospedero) que procariotas (micobacteria).

Hechos

Se evaluaron primeramente 20,000 moléculas de las cuáles se seleccionaron dos con actividad anti-proteasoma: GL5 y HT1171 (ambos oxitiazoles). Similar a lo que ocurre con el bortezomid, estos dos compuestos penetran la cubierta del M. tuberculosis y activamente inhiben proteasomas procariotas, dejando indemnes a células humanas (eucariotas) en co-cultivo. El mecanismo molecular preciso mediante el cuál los oxitiazoles inhiben selectivamente proteasomas procariotas es por ciclocarbonilación de residuos de treonina presentes en el complejo proteico que forma al proteasoma. Más aún, resulta que los residuos de aminoácidos presentes en sitios no activos del proteasoma, pero que son necesarios para la formación del asa activa son “altamente no-conservados”, esto es, muy diferentes entre especias, lo que facilita que los oxitiazoles puedan inhibir proteasomas del M. tuberculosis sin afectar a las células humanas.

Comentario e interpretación

En efecto, este estudio es básico y se requieren pruebas en animales y seres humanos que demuestren que los oxitiazoles no son tóxicos cuando se administran regularmente. No obstante, este estudio confirma que en ocasiones la respuesta a la solución de un problema se encuentra haciendo exactamente lo opuesto a lo que se había estado realizando: la clave para matar mucho más efectivamente al M. tuberculosis no es precisamente inhibir la síntesis de proteínas, sino aumentar la concentración de las mismas, mediante la inactivación del complejo que se encarga de “limpiar” a la célula de proteínas “viejas” y de mantener un adecuado equilibrio entre producción y degradación de proteínas útiles.

Revisor: Dr. en C. Erwin Chiquete

Lin G, et al. Inhibitors selective for mycobacterial versus human proteasomes. Nature. 2009;461:621-6.

Disminución de peso en el manejo de la apnea obstructiva del sueño

La apnea obstructiva del sueño (AOS), caracterizada por alteraciones en el patrón respiratorio durante el sueño, con consecuencias neurocognitivas y sistémicas, tiene una prevalencia del 4-9% en la población general, porcentaje que se triplica en los pacientes diabéticos. Dado que las opciones de tratamiento como dispositivos respiratorios o cirugía no son accesibles para todos los pacientes, se ha recomendado la disminución de peso, lo cual dista de tener bases científicas sólidas hasta ahora.

Hechos

En 4 centros estadounidenses, en un estudio anidado a otra cohorte de AOS, 264 pacientes diabéticos de 45-75 años de edad, con un índice de masa corporal ≥25 y sin tratamiento previo para AOS, se aleatorizaron en 2 grupos homogéneos a recibir sólo soporte y educación para diabetes (SED) (n=139) ó intervención intensa al estilo de vida (IIEV) (n=125). Como punto de análisis primario, el índice apnea-hipopnea (IAH), que mide los episodios de apnea o hipopnea por hora mediante polisomnografía y su relación con la disminución de peso. Al año, los del grupo de IIEV perdieron 10.8 kg comparado con 0.6 kg del grupo de SED (p<0.001), el IAH bajó de 23/h a 18/h (p=<0.001) en el primer grupo, mientras que aumentó de 23/h a 28/h en el segundo (p<0.01). La remisión de la AOS (definida como IAH <5/h), se obtuvo en 13.6% del grupo de IIEV, comparado con 3.5% del otro grupo (p=0.002). Reflejando que a mayor disminución de peso, mayor la mejoría clínica, calculándose una disminución de 0.6/h del IAH por cada kg perdido.

Comentario e interpretación

Los estudios previos fueron con pocos pacientes y la mayoría no controlados, éste estudio con un adecuado diseño demuestra contundentemente el beneficio de la pérdida de peso. Sin embargo, los resultados no son generalizables a los pacientes no diabéticos, importante, dado que se encontró que sin medidas de control, la progresión es más rápida en diabéticos, con aumento del IAH de 4/h por año. Serán necesarios estudios con no diabéticos, y con seguimiento a más largo plazo para valorar el impacto en el pronóstico y mortalidad cardiovascular, ya que aquí solo se evidencía beneficio en síntomas.

Revisor: Dr.  Miguel Ángel Ibarra Estrada

Foster GD, et al. A randomized study on the effect of weight loss on obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes, the sleep AHEAD study. Arch Intern Med. 2009;169:1619-26.

Actualización de los criterios clínicos en el diagnóstico de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

A pesar de la introducción de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo y el electroencefalograma, los criterios diagnósticos para enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) siguen siendo limitados. Investigadores de 12 países realizaron un estudio multicéntrico  para evaluar la utilidad de la resonancia magnética (RM) de cráneo y agregarla a los criterios clínicos actuales.

Hechos

Se realizó un estudio de casos y controles. Los casos fueron pacientes con diagnóstico de Creutzfeldt-Jakob mediante estudio patológico cerebral (diagnóstico definitivo) y pacientes que cumplían los criterios clínicos de la enfermedad (caso probable), los controles fueron pacientes que cumplían con criterios clínicos, pero cuyo diagnóstico final fue uno diferente a ECJ. Se estudiaron 426 pacientes con ECJ quienes murieron entre abril de 1998 y marzo de 2007, y 141 controles. Considerándose como afectadas las áreas del cerebro que mostraron aumento de intensidad de señal en FLAIR o difusión. La secuencia FLAIR estuvo disponible en 379 casos y 128 controles, y difusión en 258 casos y 81 controles. Ambas secuencias en 201 casos y 68 controles. El tiempo promedio desde la toma de RM al tiempo del estudio fue de 2.7 meses para los casos y 6.7 meses para los controles. Las áreas con mayor valor diagnóstico fueron parietal, occipital y temporal. De las subcorticales la combinación de núcleo caudado y putamen. Los hallazgos en RM se observaron en 83% de los pacientes con diagnóstico de ECJ, calculándose también una especificidad del 83%. Para la proteína del liquido cefalorraquídeo 14-3-3 la sensibilidad es de 86% con especificidad de 68%, el electroencefalograma tiene sensibilidad de 44% con especificidad de 92%. Los criterios actuales tienen una sensibilidad del 98% con especificidad de 71.2%, y con los nuevos criterios propuestos, que toman en cuenta la RM para diagnosticar casos probables, la sensibilidad aumentó a 98%, casi sin disminuir la especificidad (70.8%).

Comentario e interpretación

La RM aumenta de manera significativa la sensibilidad diagnóstica sin interferir con la especificidad cuando se combina con la proteína 14-3-3 y los hallazgos del electroencefalograma. Resultando una herramienta útil en el diagnóstico de Creutzfeldt-Jakob.

Revisor: Dr.  Juan Carlos Vázquez Limón

Zerr I, et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain. 2009;132:2659-68.

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